【藥品名稱】
 通用名稱：阿德福韋酯分散片
 英文名稱：Adefovir Dipivoxil Dispersible Tablets
 漢語拼音：Adefuweizhi Fensanpian
【成份】本品活性成份為阿德福韋酯。
 化學(xué)名稱：9-[2-[雙（特戊酰氧基甲氧基）磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤
 分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P
 分子量：501.47
【性狀】本品為白色至類白色片。
【適應(yīng)癥】本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?br/>【規(guī)格】10mg
【用法用量】患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對于腎臟功能正常的患者，的推薦劑量為每日1次，每次10 mg ，飯前或飯后口服均可。本適應(yīng)癥主要根據(jù)48周臨床試驗(yàn)結(jié)果。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。治療療效與長期臨床預(yù)后（例如肝細(xì)胞肝癌或失代償性肝硬化）之間關(guān)系尚未確定。 患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次。下列情況可以考慮停藥 根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗(yàn)，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療6個(gè)月，檢測確認(rèn)療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達(dá)到HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或失去療效停藥。停藥時(shí)須權(quán)衡利弊。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。 在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊撸煌扑]停藥。腎功能損害的患者 阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。
【不良反應(yīng)】一項(xiàng)480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評估認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應(yīng)（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實(shí)驗(yàn)室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少），任何單個(gè)不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項(xiàng)針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了最長達(dá)109周的治療，療程的中位數(shù)為49周。在腎功能良好的患者中，治療組和對照組分別有4％和2％的患者在48周時(shí)觀察到血清肌酐較基線值增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL。無1例患者在48周時(shí)血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL。在96周時(shí)，通過Kaplan-Meier估計(jì)值分析，分別有10%和2%使用阿德福韋酯的患者血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL（在48周以后無安慰劑對照）。在492例患者中，29例患者發(fā)生血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL，其中20例在繼續(xù)治療后血清肌酐值下降（較基線增加≤ (smaller than or equal to) 0.2 mg/dL），8例保持不變，1例在停止治療后下降。停用阿德福韋酯10 mg治療后，曾發(fā)現(xiàn)有肝炎加重的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。停藥后對患者隨訪6個(gè)月，阿德福韋酯10 mg治療組患者在停藥后ALT升高的發(fā)生率高于安慰劑組。停藥后的這些ALT反跳通常為自限性，尚無證據(jù)顯示其與臨床或?qū)嶒?yàn)室證實(shí)的失代償性肝病有關(guān)。在一項(xiàng)開放的研究中，接受阿德福韋酯治療的肝移植前和移植后的患者中最常見不良事件（報(bào)告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括 ：全身 ：乏力、頭痛、發(fā)熱。消化系統(tǒng) ：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、肝衰竭。代謝及營養(yǎng) ：ALT和AST升高、肝功能異常。呼吸系統(tǒng) ：咳嗽增加、咽炎、鼻竇炎。皮膚及皮下組織 ：瘙癢、皮疹。泌尿生殖系統(tǒng) ：肌酐升高、腎功能不全、腎衰竭。這些患者多有一定程度的基礎(chǔ)腎功能不全或在治療期間導(dǎo)致腎功能不全的危險(xiǎn)因素。
【禁忌】已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者。
【注意事項(xiàng)】使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報(bào)告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。需要時(shí)應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。國外臨床試驗(yàn)中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復(fù)制。在對肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進(jìn)行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴(yán)重病例的報(bào)告，包括個(gè)別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1.生育能力
動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。
2.妊娠
妊娠分類C 阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。阿德福韋酯口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應(yīng)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應(yīng)權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫，以防止新生兒感染HBV。因?yàn)閷Πl(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
3.哺乳期
目前還不知道阿德福韋酯是否會分泌到人的乳汁中。所以應(yīng)當(dāng)告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
【兒童用藥】本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項(xiàng)】-其它），阿德福韋不宜用于兒童和青少年。
【老年用藥】本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項(xiàng)】-其它），老年患者接受本品應(yīng)注意，這是因?yàn)槔夏昊颊咝哪I功能減退，且合并疾病和同時(shí)服用其他藥的發(fā)生頻度較高。
【藥物相互作用】阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(shí)（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。 阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄（見【藥代動力學(xué)】-消除）。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋DF外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經(jīng)腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。 10 mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10 mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學(xué)。當(dāng)阿德福韋酯與拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和對乙酰氨基酚同時(shí)使用，阿德福韋酯的藥代動力學(xué)未發(fā)生改變。當(dāng)阿德福韋酯與布洛芬（800mg，1日3次）同時(shí)使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。該增加似乎由于口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。
【藥物過量】癥狀和體征 大劑量本品(250 mg和500 mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高 25-50倍)連續(xù)14天用于HIV陽性的患者后有輕到中度的胃腸道反應(yīng)。 治療 如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，必要時(shí)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104 mL/分。尚未進(jìn)行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
【藥理毒理】
1.藥理作用
作用機(jī)制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通過轉(zhuǎn)染HBV的人類干細(xì)胞瘤細(xì)胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。交叉耐藥性： 在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
2.毒理研究： 在動物試驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)。在動物試驗(yàn)中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。遺傳毒性： 在體外小鼠淋巴細(xì)胞瘤試驗(yàn)中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，無代謝活化時(shí)，阿德福韋酯能誘導(dǎo)染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時(shí)Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生殖毒性： 當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)（相當(dāng)于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見不良影響。致癌性： 小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)暴露量的10倍和4倍時(shí)，未見致癌作用。
【藥代動力學(xué)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學(xué)相似。單機(jī)口服阿德福韋酯的生物利用度譽(yù)為59%，服用0.58-4.00H（中值=1.75h）時(shí)，阿德福韋最大血藥濃度（Cmax）為18.4±6.26ng/mL。AUC0-oo為220±70.0ng.h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65H。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25μg/mL時(shí)體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥后，阿德福韋酯迅速第紅鉆花為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg達(dá)穩(wěn)態(tài)，24h從尿中回收阿德福韋45%。
輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔（見下表）。

中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學(xué)影響不大，不需調(diào)整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動力學(xué)。
【貯藏】遮光、陰涼處（不超過20℃），密封保存。
【包裝】藥用PVC硬片。鋁箔泡罩包裝，10片*1板/盒。
【有效期】24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH10462006
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20150051
【生產(chǎn)企業(yè)】湖南方盛制藥股份有限公司